Κακοήθης υπερασβεστιαιμία

Η κακοήθης υπερασβεστιαιμία (hypercalcemia of malignancy) αποτελεί την συχνότερη μεταβολική διαταραχή που εμφανίζεται στο 10-20% των ασθενών με καρκίνο. Η κακοήθης υπερασβεστιαιμία εμφανίζεται αιφνίδια, είναι σοβαρή και προμηνύει μια πολύ κακή πρόγνωση (μέση επιβίωση μόνο έξι εβδομάδες).

Η κακοήθης υπερασβεστιαιμία εμφανίζεται:

• Στο 20-40% των ασθενών με καρκίνο του μαστού.
• Στο 15% των ασθενών με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και
• Στο 30-90% των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα.
• Είναι σπάνια σε οξείες ή χρόνιες λευχαιμίες ή λεμφώματα.

Αίτια:

1. Έκκριση από συμπαγείς όγκους ενός πεπτιδίου που σχετίζεται με την παραθορμόνη (Parathyroid Hormone related peptide - PTH-rP) και το οποίο διεγείρει τους οστεοκλάστες και αφετέρου αυξάνει την επαναρρόφηση του ασβεστίου στα ουροφόρα σωληνάρια. Ο μηχανισμός ισχύει στα πλακώδη καρκινώματα του πνεύμονα, της κεφαλής και του τραχήλου καθώς και στο αδενοκαρκίνωμα του μαστού, ενώ η υπερασβεστιαιμία διαπιστώνεται χωρίς να υπάρχουν οστικές μεταστάσεις (χημική υπερασβεστιαιμία).
2. Οστεολυτικές μεταστάσεις πιο συχνά του μαστού και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC), των λεμφωμάτων, του θυρεοειδούς, των νεφρών, του προστάτη και του πολλαπλού μυελώματος.
3. Αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών στο πολλαπλού μυέλωμα, όπως ιντερλευκίνη 1β, ιντερλευκίνη-6, ο παράγων νέκρωσης του όγκου (TNF), ο παράγων μεταμόρφωσης του όγκου (TGF) κ.λ.π. από τα πλασματοκύτταρα ή το περιβάλλον του μυελού των οστών, προκαλούν υπερασβεστιαιμία, λόγω της ενεργοποίησης των οτεοκλαστών και της οστικής απορρόφησης.
4. Αυξημένη παραγωγή 1,25 διυδροξυχοληκαλσιφερόλης από τα κακοήθη κύτταρα και πρόκληση υπερασβεστιαιμίας στη νόσο του Hodgkin και μη-Hodgkin.

Κλινικά:

Η κλινική εικόνα εξαρτάται από τα επίπεδα του ασβεστίου αν και δεν υπάρχει πάντα αντιστοιχία μεταξύ επιπέδων και συμπτωμάτων. Τα επίπεδα του ασβεστίου (mg/dl) στον ορό του αίματος θα πρέπει να διορθώνονται ανάλογα με την συγκέντρωση της αλβουμίνης (mg/dl) ορού σύμφωνα με το τύπο: Ca⁺⁺ (διορθωμένο) = Ca⁺⁺ (μετρούμενο) + 0,8 Χ (4 – αλβουμίνη ορού) και φυσιολογικά είναι 8,0 – 10,5 mg/dL.

Ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα υπερασβεστιαιμίας

Ήπια υπερασβεστιαιμία:

• Ανορεξία, ναυτία, απώλεια βάρους, αδυναμία, δυσκοιλιότητα.

Μέτρια υπερασβεστιαιμία:

• Αφυδάτωση, πολυουρία, νεφρική δυσλειτουργία.

Σοβαρή υπερασβεστιαιμία:

• Έμετοι, ειλεός, νεφρική ανεπάρκεια, μυϊκή αδυναμία και διανοητική σύγχυση.

Επίπεδα >15 mg/dL:

• Κώμα, αιφνίδιος θάνατος από αρρυθμίες (βραδυκαρδία, παράταση του διαστήματος PR, βράχυνση του διαστήματος QT, ευρεία επάρματα T, κολπο/κοιλιακές αρρυθμίες).

Αγωγή:

Γενικά:

• Κινητοποίηση (ελάττωση της απορρόφησης του ασβεστίου από τα οστά).
• Διακοπή φαρμάκων που επιδεινώνουν την υπερασβεστιαιμία (διακοπή των θειαζιδικών διουρητικών που αναστέλλουν την νεφρική απέκκριση του ασβεστίου, των ΜΣΑΦ και των αναστολέων Η₂ π.χ σιμετιδίνη που μειώνουν την νεφρική αιμάτωση).
• Διακοπή φαρμάκων που περιέχουν ασβέστιο, βιταμίνη D, βιταμίνη A/ρετινοειδή.
• Δεν συστήνεται δίαιτα πτωχή σε ασβέστιο.

Αιτιολογική αντιμετώπιση:

• Χειρουργική αφαίρεση όγκου ή ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία (ιδιαίτερα σημαντική σε χημειοευαίσθητους όγκους όπως πολλαπλούν μυέλωμα και καρκίνος μαστού).

Αύξηση αποβολής ασβεστίου από τους νεφρούς:

• Ενυδάτωση (η οποία ελαττώνει την σωληναριακή επαναρρόφηση του ασβεστίου) με φυσιολογικό ορό (με ρυθμό 300-400ml/ώρα για 3-6 ώρες).
• Σύγχρονη χορήγηση διουρητικών μόνο σε περίπτωση κατακράτησης υγρών μετά την ενυδάτωση.

Αναστολή απορρόφησης ασβεστίου από τα οστά:

Καλσιτονίνη:

• Αναστέλλει την απορρόφηση ασβεστίου από τα οστά και αυξάνει την αποβολή ασβεστίου από τους νεφρούς (όχι σαν μονοθεραπεία για παρατεταμένη διόρθωση του ασβεστίου, αλλά σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες σε σημαντική υπερασβεστιαιμία). Σε δόση 6-8 U/kg κάθε 6 ώρες υποδορίως παρουσιάζει άμεση δράση εντός 1-4 ώρες και είναι ασφαλής σε νεφρική ανεπάρκεια. Στις πιθανές παρενέργειες της καλσιτονίνης αναφέρονται οι εξάψεις, η ήπια ναυτία, το κοιλιακό άλγος και οι κράμπες.

Διφωσφονικά άλατα:

• Πρόκειται για χημικά ανάλογα των πυροφωσφορικών αλάτων που συνδέονται με τον υδροξυαπατίτη των οστών και αναστέλλουν τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών. Για την χορήγηση των διφωσφονικών αλάτων πρέπει να προηγηθεί καλή ενυδάτωση του ασθενούς, ενώ σε νεφρική ανεπάρκεια συνιστάται ο βραδύτερος ρυθμός χορήγησης των διφωσφονικών.
• Χρήσιμα τα διφωσφονικά νεότερης γενιάς όπως η παμιδρονάτη (Aredia^® 30-60-90mg) 90 mg IV σε 250-500mg φυσιολογικό ορό σε 1-2 ώρες. Προληπτικά μπορεί να χορηγηθούν και 500mg παρακεταμόλης πριν την χορήγηση για την αποφυγή εμφάνισης πυρετού.
• Η δράση της παμιδρονάτης (αποτελεσματική στο 70%) διαπιστώνεται σε 1 ή 2 ημέρες και η μέγιστη ελάττωση του ασβεστίου διαπιστώνεται την 5-7 ημέρα, ενώ η δράση της διαρκεί περίπου 15 ημέρες και είναι απαραίτητη η χορηγία κάθε 2-3 εβδομάδες (εκτός αν χορηγηθεί και άλλη αγωγή).
• Το ζολεδρονικό οξύ (Zometa^® 4 mg) 4 mg IV σε 15-30 λεπτά είναι ένα ισχυρό διφωσφονικό (αποτελεσματικό στο 85%) που η δράση του διαρκεί περίπου 4 εβδομάδες. Το ζολεδρονικό οξύ πετυχαίνει καλύτερη και ταχύτερη μείωση του ασβεστίου σε περισσότερους ασθενείς από ότι η παμιδρονάτη. Ο πυρετός αποτελεί την πιο κοινή παρενέργεια, ενώ η νεφρική δυσλειτουργία παρατηρείται σπάνια
• Σε περίπτωση μη αποτελεσματικής μείωσης των επιπέδων του ασβεστίου κατά τις πρώτες 48 ώρες μετά τη θεραπεία μπορεί να επαναχορηγηθεί και μία δεύτερη δόση διφωσφονικού μετά από 48 ώρες. Για τους ασθενείς που υποτροπιάζουν μετά την αρχική θεραπεία ή να απαιτούν συνεχόμενη θεραπεία για να διατηρηθεί η κανονική συγκέντρωση του ασβεστίου στον ορό συνιστάται η θεραπεία να συνεχίζεται με το ίδιο φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε αρχικά.

Δενοσουμάμπη

• Η δενοσουμάμπη (Denosumab - Prolia^®), ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (IgG2) που στοχεύει και συνδέεται με υψηλή συγγένεια και ειδικότητα με το RANKL, προλαμβάνοντας την ενεργοποίηση του υποδοχέα του, του RANK, στην επιφάνεια των πρόδρομων οστεοκλαστών και των οστεοκλαστών, πετυχαίνει μέσω της παρεμπόδισης της αλληλεπίδρασης RANKL/RANK να αναστείλει τον σχηματισμό, τη λειτουργία και την επιβίωση των οστεοκλαστών, μειώνοντας με αυτόν τον τρόπο την οστική απορρόφηση τόσο στα συμπαγή όσο και στα σπογγώδη οστά.
• Σε ανοιχτή πρόσφατη μελέτη, ασθενείς με ασβέστιο (διορθωμένο) ορού >12,5 mg/dL παρά τις πρόσφατες ενδοφλέβιες θεραπείες με διφωσφονικά, έλαβαν υποδόρια δενοσουμάμπη στις ημέρες 1, 8, 15, και 29 και στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες και ανταποκρίθηκαν σε ποσοστό 80% στην θεραπεία πετυχαίνοντας μείωση του ασβεστίου ≤11,5 mg/dL (στόχος) εντός 10ημέρου από την θεραπεία δίνοντας την υπόσχεση ότι η δενοσουμάπη μπορεί να προσφέρει μια νέα θεραπευτική επιλογή.
• Η δενοσουμάμπη, 120 mg χορηγούμενη υποδορίως εβδομαδιαίως για 4 εβδομάδες και ακολουθούμενη από μηνιαία χορήγηση, αποτελεί μια επιλογή για μακροχρόνια διαχείριση της υπεραβεστιαιμίας.

Κορτικοστεροειδή:

• Μειώνουν την δραστηριότητα των οστεοκλαστών και την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο.
• Αποτελεσματικά σε <50% των ασθενών αν χρησιμοποιηθούν σαν μονοθεραπεία και απαιτούν τουλάχιστον δύο εβδομάδες για την διόρθωση της υπερασβεστιαιμίας. Η χρήση τους θα πρέπει να περιορίζεται για τις περιπτώσεις στις οποίες τα διφωσφονικά δεν είναι αποτελεσματικά ή διαθέσιμα ή με κάποια συνυπάρχουσα ένδειξη για χορήγηση κορτικοστεροειδών (π.χ πόνο ή ναυτία).
• Η πρεδνιζόνη 40-100 mg ημερησίως για έως μία εβδομάδα, η υδροκορτιζόνη 100 mg κάθε 6 ώρες και η δεξαμεθαζόνη 4 mg κάθε 6 ώρες επί 3 έως 5 ημέρες μπορούν να χρησιμοποιηθούν.
• Τα κορτικοστεροειδή είναι χρήσιμα στα λεμφώματα και το πολλαπλούν μυέλωμα και όχι σε υπερασβεστιαιμία από συμπαγείς όγκους.

Πηγή:

• VIHA EOL Symptom Guidelines - Hypercalcemia in Malignant Disease (Palliative Management).
• Grill V, Martin TJ. Hypercalcemia of malignancy. Rev Endocr Metab Disord. 2000 Nov;1(4):253-63.
• BCCA Protocol Summary Guidelines for the Diagnosis and Management of Malignancy Related Hypercalcemia.
• The Journal of the National Cancer Institute - Denosumab for Patients With Persistent or Relapsed Hypercalcemia of Malignancy Despite Recent Bisphosphonate Treatment.